『スパイダーマン：ノー・ウェイ・ホーム』の出来事から4年、大人になったピーター・パーカーは、愛する人たちを守る為、彼らの記憶から自分の存在を消し、孤立無援の世界の中でNYの街を守りスパイダーマンとして生きていたが、その決断の先で彼の身体に異変が現れ始める。

同時に街では、次々と人に憑依し、心を操る〈見えない脅威〉による不可解件が頻発。

誰が敵か味方か分からない最大の危機から愛するMJや親友のネッド、NYの人々を守るためには、壮絶な痛みを伴う身体的変化を乗り越えなくてはならない。
今、〈大いなる力〉が進化する。